Mikroszkóp alatt tű alakú kristályok gyűlnek össze, és természetes fényben fehéren világítanak.
A közelmúltban a Changjiang Daily újságírói tanúi voltak egyetlen vegyület – a kinzenozid – elválasztásának a kínai Anoectochilus roxburghii gyógynövényből a Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Orvosi Főiskola Gyógyszerészeti Karának új gyógyszerlaboratóriumában. Ez az összetevő határozza meg a hagyományos farmakológiai aktivitásátAnoectochilus roxburghii.
Az oszlopos kristályos kinzenozid a lombik alján marad. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
A vadon élő Anoectochilus roxburghii-t 1990-ben Fujian tartomány, elsődleges termőterülete a veszélyeztetett növények közé sorolta. 2021. augusztus 7-én a vadon élő Anoectochilus roxburghii felkerült Kína II. osztályú védett vadon élő növények nemzeti listájára. Ez az üzem drámai változásokon ment keresztül az elmúlt két évtizedben. A Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Medical College laboratóriumában Zhang Yonghui professzor csapata 20 évnyi elkötelezett kutatást töltött a kinzenozid tabletták, az 1. osztályú kis molekulájú innovatív kémiai gyógyszer kifejlesztésével. A termék ez év július 28-án kapta meg az I. fázisú klinikai vizsgálatok országos jóváhagyását, és hamarosan megkezdődik az I. fázisú humán vizsgálatok. Korábban 10, az Anoectochilus roxburghii májbetegségek megelőzésére és kezelésére vonatkozó találmányára és alkalmazására vonatkozó szabadalmat ruháztak át 240 millió RMB mérföldkő kifizetésért. A mesterségesen termesztett Anoectochilus roxburghii magasabb mennyiségű kinzenozidot, fő gyógyászati hatóanyagot tartalmaz, mint a vadon élő fajták, minősége folyamatosan javul. Az Anoectochilus roxburghii 2000 éves múltra tekint vissza, mint gyógy- és ehető gyógynövény a Fujian helyiek körében, így ma már feldolgozható vegyi gyógyszerkészítményekké, modern hagyományos kínai gyógyszerekké és gyógyászati-élelmiszer-homológ növényi alapanyagokká.
Zhang Yonghui professzor csapata sikeresen létrehozta a kinzenozid kémiai szintézisének útját is, ami azt jelenti, hogy a kinzenozid kémiai szintézissel állítható elő.
A hagyományos kínai és nyugati orvoslás konvergenciája az Anoectochilus roxburghii révén valósul meg.
Zhang Yonghui professzor. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
2000 éves népi felhasználás – Az Anoectochilus Roxburghii funkcionális titkának feltárása a laborban
Zhang Yonghui gazdálkodó családban született, 1991-ben diplomázott a Hubei tartományban található Huanggang Middle Schoolban, és felvették a Tongji Orvostudományi Egyetemre (ma Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology) gyógyszerész szakra.
Az 1970-es években a természetes gyógyszerészeti kutatás térnyerésével egy új tudományág, a természetes gyógyszerkémia jelent meg. Posztgraduális tanulmányai során Zhang erre a területre specializálódott, és szisztematikusan elsajátította a természetes gyógyszerkémia kutatási módszereinek és technikáinak széles körét.
Miután 2000-ben megszerezte a mesterfokozatot, Zhang az egyetemen maradt, hogy természetgyógyászati kutatásokat folytasson. "A kínai gyógynövénykészítmények több ezer éves múltra tekintenek vissza. A múltban nem tudtuk tisztázni a legtöbb növényi gyógyszer terápiás hatásának anyagi alapját, most megvan az elszántság és a magabiztosság, hogy kitaláljuk" - emlékezett vissza Zhang. Néhány hónapon belül az Anoectochilus roxburghii-t jelölte meg kutatási tárgyává.
Az Anoectochilus roxburghii az Anoectochilus nemzetséghez tartozó orchidea, melynek sötétlilás-vörös levelei aranyérhálózattal vannak borítva, ami jellegzetes és gyönyörű tulajdonság. Kína Fujian, Tajvan és Yunnan tartományaiban, valamint Japánban és több délkelet-ázsiai országban nő.
Erdőben termesztett Anoectochilus roxburghii.
A riporterek idén augusztus 13. és 15. között interjút készítettek helyi gyógynövénytermesztőkkel a Fujian tartomány Sanming prefektúrájának Yong’an városában. A gazdák azt mondták: "A madarak ginzengnek tekintik az Anoectochilus roxburghii leveleit, ezért "madár ginzengnek" is hívjuk. A vadon élő hegyi állatok is táplálkoznak vele. Őseink már régen megfigyelték ezt."
Fujian helyiek az Anoectochilus roxburghii-t a „füvek királyának” tartják, amelynek népi használati története több mint 2000 éves múltra tekint vissza. Univerzális méregtelenítő szerként ismert: gyermekek lázgörcseire, mérges kígyómarásra, másnaposság enyhítésére, idősek krónikus köhögésére és szülés utáni testi gyengeségre használják. A hagyományos kínai wellness-koncepciókban a „belső hő” és a „toxinok” a betegségek kiváltó okai, így a hőtisztítás és a méregtelenítés az egészségügyi prioritások közé tartozik.
Ez az évezredeken át öröklődő népi gyógyászati bölcsesség inspirálta Zhangot az Anoectochilus roxburghii tanulmányozására. "Senki sem elemezte szisztematikusan a kémiai összetételét, így a hatásokért felelős pontos hatóanyagok azonosítatlanok maradtak."
2004-ben, amikor még előadó volt, Zhang benyújtott egy Nemzeti Természettudományi Alapítvány projektet, amelynek középpontjában az Anoectochilus roxburghii állt, és 220 000 RMB kutatási támogatást kapott, hivatalosan elindítva ezzel a gyógynövény kutatását.
A 2004-es nyári vakáció alatt Zhang két végzős hallgatót vezetett Zhangzhou városába, Fujian tartományba, hogy megszerezzék az Anoectochilus roxburghii-t. Ekkor még nem volt helyben mesterséges termesztés, csak vadon élő növényeket lehetett találni. Mivel a gyógynövény-beszállítóknál nem álltak rendelkezésre készletek, a csapat hegyvidéki területeken járt, hogy veterán gyógynövényeket találjon, és 3 kilogramm szárított Anoectochilus roxburghii-t vásárolt 33 000 RMB kutatási alapért.
Két év alatt extrakcióval, elválasztással és tisztítással Zhang több mint 10 vegyületet izolált az Anoectochilus roxburghii-ből, amelyekben a glikozidok dominálnak. Ez volt az első sikeres kinzenozid izolálása Fujianban termesztett Anoectochilus roxburghii-ből.
Szárított Anoectochilus roxburghiikülönböző fajták laboratóriumi vizsgálatokhoz. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
Zhang és csapata állatkísérleteket végzett az Anoectochilus roxburghii-ből kivont főbb vegyületkategóriákon, megerősítve, hogy a kinzenozid – nem pedig flavonoidok vagy poliszacharidok, ahogyan azt egyes kutatók korábban feltételezték – a gyógynövény fő farmakológiai hatóanyaga.
Az Anoectochilus roxburghii-ből kivont kinzenozid egy glikozidvegyület. Zhang kijelentette: „Az Anoectochilus roxburghii minőségét kizárólag ennek az egyetlen vegyületnek, a kinzenozidnak a tartalma alapján ítélik meg.”
A további kutatások folyamatos meglepetéseket hoztak. A vadon élő Anoectochilus roxburghii több mint 10 tömegszázalék kinzenozidot tartalmaz, míg a mesterségesen termesztett fajták még ennél is magasabb koncentrációt mutatnak – vagyis a gyógynövény minden 100 grammja legalább 10 gramm kinzenozidot tartalmaz. Ilyen magas egyetlen hatóanyag-tartalom rendkívül ritka a kínai gyógynövénykészítmények között; a legtöbb gyógynövény kevesebb mint 1%-ot tartalmaz bármely egyedi hatóanyagból, és a jól ismert paklitaxel mindössze 0,01%-át teszi ki a Taxus kérgének.
Új kémiai gyógyszerek kifejlesztésekor a kutatók általában módosítják az ígéretes vegyületek eredeti molekulaszerkezetét, hogy fokozzák a hatékonyságot vagy csökkentsék a toxikus mellékhatásokat. Zhang csapata azonban úgy találta, hogy a kinzenozid natív molekuláris szerkezete optimális terápiás hatást biztosít, és egyáltalán nem igényel szerkezeti módosítást.
Valamennyi gyógyászati anyag potenciális toxicitási kockázattal jár, de a szisztematikus toxikológiai tesztek bebizonyították, hogy a kinzenozid gyakorlatilag nem mérgező. "Ez egy értékes kincs, amelyet őseink hagytak ránk."
A termesztés irányítása laboratóriumi adatokkal – Egy veszélyeztetett növény újraélesztése
Augusztus 14-én kora reggel, mintegy 60 kilométerre Yong’an városától, Sanmingtól, a 42 éves Su Bingzhang és 72 éves anyja meglazította a talajt a moso bambusz ligetek alatt. Szeptemberben 600 000 Anoectochilus roxburghii palántát terveztek átültetni ide.
Ez a terület a Wuyi-hegység ágain fekszik, több mint 500 méteres magasságban, buja moso bambusz lombkoronákkal borítva. A vékony napfény átszűri a bambuszleveleket a vörös talajra. "Az Anoectochilus roxburghii nem bírja a közvetlen napfényt. Természetes környezetben az erdők alatt nő, magas fák és bambusz az árnyéka" - magyarázta Shen Shaorong, a Yong'an Huangnijia Co., Ltd. alapítója, aki felkísérte az újságírókat a hegyre.
Su Bingzhang (leghátsó) és a gazdák a betakarított Anoectochilus roxburghii-t hordják le a hegyről. Közreműködött: Su Bingzhang
A hakkában őshonos Shen Shaorong 2005-ben kezdett kutatni az Anoectochilus roxburghii mesterséges tenyésztési és termesztési technikáira. 2013 tavaszán Zhang a Yong'an-i Huangnijia Co., Ltd.-be utazott, hogy nyers Anoectochilus roxburghii-t szerezzen be laboratóriumi kutatásokhoz. Abban az időben Zhang következő kutatási szakasza a kinzenozid terápiás erősségeinek azonosítását tűzte ki célul az új gyógyszerfejlesztés előmozdítása érdekében, míg Shen már elsajátította a szövetkultúra palántaszaporítását, az erdő alatti és üvegházi telepítési technológiákat.
A Yong'an-i terepbejárás után a Zhang laboratóriumában használt nyers Anoectochilus roxburghii legtöbb nyersanyagát Shen ültetvénye szállította. Shen emellett elkezdett növénymintákat küldeni Zhang laboratóriumába, hogy teszteljék a vetőmag kiválasztását és a termesztés optimalizálását.
Egy idén augusztus 14-én adott interjúban Shen így emlékezett vissza: "Akkor azt mondta nekem, hogy megerősítette, hogy az Anoectochilus roxburghii hipoglikémiás hatást fejt ki szinte toxikus mellékhatások nélkül. Ez az egyetlen mondat motivált arra, hogy a mai napig folytassam a mesterséges termesztés kutatását."
Jelenleg Shen egy 3200 mu-os Anoectochilus roxburghii ültetvényt üzemeltet „vállalat + gazda” modell szerint. Minden mu 220 kilogramm friss levelet ad, amelyet alacsony hőmérsékleten szárítva 22 kilogramm szárított gyógynövényré dolgoznak fel, kilogrammonként 5800 RMB áron értékesítik.
„A palánták átültetése előtt a talajt finom részecskékre zúzzuk, akárcsak a vetőágyak előkészítése” – mondta Su Bingzhang, aki gondosan gondozza a 100 milliós bambusz erdejét. „Az Anoectochilus roxburghii termesztése nélkül ez a hegyvidék terméketlen lenne.” A napbarnított gazda őszintén elmosolyodott. Su egy évtizeddel ezelőtt visszatért szülővárosába, miután migránsként citrusféléket, rizst, moso bambuszt és Anoectochilus roxburghii-t termeszt. A gyógynövény most a teljes éves bevétel felét adja.
A gazdálkodók megvizsgálják az Anoectochilus roxburghii palackos palántákat a Jiaoyu-hegyen, Lincangban, Yunnanban. Közreműködött Chen Ling
Sunak nincs feljegyzése arról, hogy a termesztett Anoectochilus roxburghii-ből mennyit szállítottak Zhang laboratóriumába az elmúlt évtizedben. Wang Yafen, a Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Orvosi Főiskola Új Gyógyszer Laboratóriumának kutatója egyértelmű tendenciát figyelt meg: a tesztelésre küldött, mesterségesen termesztett Anoectochilus roxburghii minták kinzenozidszintje folyamatosan emelkedik, és évről évre folyamatosan javul a minőség.
Fujianban, ahol az Anoectochilus roxburghii-t a „füvek királyaként” tisztelik, a helyiek nem rendelkeztek tudományos szabványokkal a prémium minőség megítéléséhez. Úgy gondolták, hogy a ginzenghez hasonló vadon élő gyógynövények hosszabb növekedési ciklussal jobb minőséget érnek el. Akkoriban a helyi piaci ár ezt a tévhitet tükrözte: a kétéves virágzású Anoectochilus roxburghii-t jinenként 2000 RMB-ért adták el, míg az egyéves virágos állományt jinenként 1000 RMB-ért adták.
Zhang laboratóriumi adatai megdöntötték ezt a több ezer éves népi hiedelmet. A tesztek kimutatták, hogy a virágzó Anoectochilus roxburghii sokkal kevesebb kinzenozidot tartalmaz, mint a nem virágzó növények, és a hosszabb termesztési ciklusok nem jelentenek nagyobb hatékonyságot.
Az Anoectochilus roxburghii-nek több fajtája létezik, levélforma szerint csoportosítva: kerek levelű, hegyes levelű, nagylevelű és vékony levelű törzsek. Saját fejlesztésű vizsgálati protokollok segítségével Zhang megerősítette, hogy a levelek tartalmazzák a legmagasabb koncentrációban a kinzenozidot. Miután ezeket az eredményeket megosztották a termelőkkel, a nagylevelű fajták gyorsan a főbb termesztett fajtákká váltak.
A gazdák az Anoectochilus roxburghii-t a Jiaoyu-hegyen, Lincangban, Yunnanban takarítják be. Közreműködött Chen Ling
Közel 1800 kilométerre Yong’an városától (Fujian) 40 mu virágzó Anoectochilus roxburghii nő a Jiaoyu-hegyen, Lincangban, Yunnan tartományban. Chen Ling, a Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd. vezetője elmagyarázta, hogy Yu Longjiang professzor a Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetemről még 2017-ben bevezette az Anoectochilus roxburghii termesztését a szegénység enyhítésére irányuló projektként Yunnanban, ahol a helyi gazdálkodókat mesterséges termesztési technikákra tanította. Zhang Yonghui professzor jelenleg Yunnan Anoectochilus roxburghii helyi élelmiszer-biztonsági szabványának megszövegezésében segít, míg a Fujian tartományi helyi élelmiszerbiztonsági szabványt az Anoectochilus roxburghii számára, amelyet az ő műszaki útmutatásai alapján dolgozott ki öt évnyi kutatás után, hivatalosan kiadták és bevezették 2022 júniusában. Egyre több gazdálkodó csatlakozott az Anoectochilus roxburghii-hoz. termesztés.
A Zhang által megosztott hiányos statisztikák szerint az Anoectochilus roxburghii országos termesztése több mint 100 000 mu-t fed le, éves ipari termelési értéke pedig 20 milliárd RMB. Az egykor veszélyeztetett vadon élő növény, az Anoectochilus roxburghii a modern tudomány és technológia támogatásával új életre kelt, és folyamatosan az emberiség javát szolgálja.
20 éves megingathatatlan kutatás – a népi orvosi gyakorlatban gyökerező bizalom
A helyiek az Anoectochilus roxburghii-t többnyire főzetekké főzve vagy gyógytea főzésével fogyasztják. Hipoglikémiás és lipidcsökkentő hatásait történelmi dokumentumok rögzítik.
Zhang első kutatási célja a vércukorszint szabályozása volt. Állatkísérletek kimutatták, hogy a kinzenozid mérsékelt hipoglikémiás hatást fejt ki, de gyengébb, mint a metformin, egy klasszikus antidiabetikus gyógyszer. Zhang elmagyarázta, hogy a modellállatok vércukorszintje elérte a 30 mmol/l-t; a metformin körülbelül 7 mmol/l-re, míg a kinzenozid csak körülbelül 10 mmol/l-re csökkentette a glükózszintet. Az innovatív kémiai gyógyszerfejlesztéshez a jelölt vegyületeknek felül kell múlniuk a meglévő gyógyszereket ahhoz, hogy klinikai értékük legyen, ezért a hipoglikémia kutatási iránya megrekedt.
Zhang második kutatási fókusza a lipidszabályozás volt. Évekig tartó ismételt kísérletek igazolták, hogy a kinzenozid lipidcsökkentő hatékonysága elmarad a sztatin gyógyszerekétől, ami újabb jelentős visszalépést jelent a gyógyszerkutató csapat számára.
Zhang Yonghui professzor (jobb szélső) áttekinti a kísérletek előrehaladását a laboratóriumban. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
– Áss mélyebbre. Amikor a csapattagok nehézségekbe ütköztek, Zhang ezt a mantrát használta, hogy bátorítsa őket, hogy ne hagyják figyelmen kívül a kísérleti adatokban rejtőző finom nyomokat.
Ez a két elakadt kutatási irány később létfontosságú felismeréseket tárt fel: míg a kinzenozid nem tudja felmérni a metformin önálló hipoglikémiás erejét vagy a sztatinok izolált lipidcsökkentő erejét, a vércukorszintre és a vérlipidekre gyakorolt kettős szabályozó hatása olyan átfogó anyagcsere-előnyöket biztosít, amelyekhez egyetlen gyógyszerkészítmény sem hasonlítható.
„Az Anoectochilus roxburghii-be, mint kínai gyógynövénybe ágyazott ősi népi bölcsesség garantálja, hogy új áttörések várnak felfedezésre” – mondta Csang. A gyógynövény másnaposság enyhítésére és a máj védelmére való népi hagyományaira támaszkodva csapata a kinzenozid májvédő mechanizmusainak kutatása felé fordult.
Zhang laboratóriuma hat különböző állati májsérülési modellt hozott létre a felgyorsított kutatáshoz: alkoholos májsérülés, gyógyszer okozta májsérülés, cholestaticus májsérülés, sugárzás okozta májkárosodás, nem alkoholos steatohepatitis és májfibrózis.
A kutatás előrehaladásának felgyorsítása érdekében Zhang kísérleti dózisokat adott be magának, hogy tesztelje a vegyület felezési idejét. A kísérletek megerősítették, hogy a kinzenozid a beadás után két órával éri el a vér csúcskoncentrációját mind állatmodellekben, mind humán alanyokban.
PZhang Yonghui (jobb szélső) professzor áttekinti a kísérletek laboratóriumi folyamatait. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
„A legforgalmasabb szakaszunkban két hónapig az egyetemen éltem anélkül, hogy hazatértem volna” – emlékezett vissza Wang Yafen, Zhang egyik tanítványa. Az egész kutatócsoportot könyörtelen munkásoknak jellemezte, akiknek emlékeztetőkre volt szükségük a pihenéshez. Hétfőtől szombatig a hivatalos munkaidő volt, de a labor a legtöbb vasárnap zsúfolásig megtelt, és mindennaposak voltak az éjszakai kutatások.
Az átfogó kísérleti munka gyorsan áttörést hozott. Xiang Ming professzorral, a Gyógyszerészeti Iskolából együttműködve Zhang csapata azonosította a kinzenozid terápiás hatékonyságát kísérleti autoimmun hepatitis ellen, valamint egyedülálló antifibrotikus májaktivitását. "Még egyetlen új gyógyszeres gyógyszer sem kapott a májfibrózis kezelésére globális forgalomba hozatali engedélyt. Ha a kutatásunk sikeres lesz, olyan kezelést fejleszthetünk ki, amely képes megállítani a hepatitisből a cirrhosisba és a májrákba való átmenetet" - magyarázta Zhang. A kinzenozid erőteljes védőhatást mutat mind a hat vizsgált májsérülési modellben: alkoholos, kábítószer-indukált, kolesztatikus, sugárzással összefüggő, nem alkoholos zsírmájbetegség és májfibrózis.
A hepatoprotekciós kutatási folyamat átalakuló eredményeket hozott. Augusztus elején az Anoectochilus roxburghii kutatásból származó 10 szabadalom fejezte be a technológiatranszfert, és a kis molekulájú kémiai gyógyszerként kifejlesztett kinzenozid tabletták megkapták az I. fázisú klinikai vizsgálati engedélyt, amelyet a National Medical Products Administration bocsátott ki.
Zhang Yonghui professzor áttekinti a kísérletek előrehaladását a laboratóriumban. Fotó: Li Yonggang, a Changjiang Daily riportere
Zhang 20 egymást követő évben vezette csapatát az Anoectochilus roxburghii megingathatatlanul elkötelezett kutatásában. Két évtizedes kitartását és magabiztosságát két pillérnek tulajdonítja: az Anoectochilus roxburghii megszakítás nélküli 2000 éves népi gyógyászati örökségének, valamint a folyamatos nemzeti kutatásfinanszírozási támogatásnak.
A Nemzeti Természettudományi Alapítvány kezdeti támogatásán túl az Anoectochilus roxburghii projekt 2010-ben a Nemzeti Nagy Új Gyógyszer-alkotási Tudományos és Technológiai Különprojekttől, 2013-ban a Nemzeti 863 High-Tech Kutatási és Fejlesztési Programtól kapott támogatást, valamint jelentős pénzügyi támogatást Hubei tartománytól, a vuhani önkormányzattól és a Huazhong University of Science and Technology-tól.
Zhang csapata teljesen kidolgozta a kinzenozid életképes kémiai szintézisét. "Ez az áttörés áthidalja a szakadékot a hagyományos kínai orvoslás és a nyugati gyógyszerkémia között."
Zhang elmagyarázta, hogy a kivont kinzenozid tisztasága meghaladja a 99,5%-ot, így akár kémiai gyógyszerként, akár modern hagyományos kínai orvoslásként fejleszthető. A kinzenozid tabletták, amelyek kémiai gyógyszerként klinikai vizsgálatok előtt állnak, 99,5% tisztaságú kinzenozidot tartalmaznak. Csapata 1. osztályú innovatív TCM-gyógyszereket és egészséges élelmiszer-készítményeket is fejleszt az Anoectochilus roxburghii törzsből izolált standardizált aktív frakciók felhasználásával. "Teljesen biztosak vagyunk abban, hogy ezek a termékek a lehető legkorábbi időpontban eljutnak a betegekhez." Amikor meghallotta a hírt, miszerint a kinzenozid tabletták bekerülnek a klinikai vizsgálatokba, Shen Shaorong mélységes izgalmának adott hangot: „Egy teljes évtizedet vártunk erre a mérföldkőre.”
Több interjú során Zhang többször hivatkozott Tu Youyoura és artemisininre. "A kivételes gyógyhatású vegyületek megváltoztatják az egészségügyi eredményeket – egy gyógyszer akár egy egész betegséget is felszámolhat, ahogyan az artemisinin megszüntette a maláriát, mint a fő globális fenyegetést. Ha életem során ki tudok fejleszteni egy vagy két új gyógyító gyógyszert, befejezettnek tekintem a karrieremet."
Riporterek: Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
Tudósító: Wang Xiaoxiao
Szerkesztői megjegyzés
